Le prime testimonianze archeologiche consistenti fanno risalire il primo insediamento nella zona all’Età del Ferro, con ricchi corredi funerari a partire dall’VIII secolo a.C.

La città etrusca di Clevsi, diventata poi la latina Clusium (Klysion, Κλύσιον in greco antico), aveva un’importanza fondamentale, poiché collocata sull’arteria che collegava Roma all’Etruria settentrionale, seguendo il Tevere e il suo principale affluente, il Clanis, essendo il fondovalle dell’omonima valle estremamente fertile.

Le prime testimonianze scritte di Chiusi risalgono al periodo ellenico, quando, in un documento di Polibio, compare il nome della città di Chiusi in relazione alle invasioni dei celti. Seguono poi i racconti su personaggi come Arunte e il celebre lucumone chiusino Porsenna.

Servio descrive Chiusi come una delle più antiche città etrusche, fondata da Cluso, figlio di Tirreno. Gli autori antichi la ricordano comunque come città antica e potente e ne lodano la fertilità del suolo. L’abitato etrusco si sviluppava sui tre colli sui quali sorse poi la città medievale e moderna. Tuttavia, è molto probabile che l’antico abitato della capitale chiusina si estendesse ben oltre l’attuale centro storico il quale, oggi, appare così limitato a seguito della successiva decadenza di epoca tardo medievale e rinascimentale. A ben vedere, Chiusi sorge su un colle da cui si domina la valle dell’antico fiume Clanis, nel punto d’incontro tra il Clanis e l’odierna val di Tresa, ovverosia nel punto in cui le acque provenienti dal Trasimeno incontravano il Clanis (antecedentemente alla costruzione dell’emissario di S. Savino di epoca romana), ed era un luogo strategico nel bacino del Clanis (oggi val di Chiana).